Jurnal Matematika UNAND Vol. IX No. 3 Hal. 1– 8 Edisi Juli 2020 ISSN : 2303–291X e-ISSN : 2721–9410 \begin{matrix}c \\ ◯ \end{matrix}Jurusan Matematika FMIPA UNAND

APLIKASI KONTROL OPTIMAL PADA MODEL MATEMATIKA INFEKSI VIRUS HEPATITIS B

YULANDA MARDIANA PUTRI, MUHAFZAN, AHMAD IQBAL BAQI Program Studi S1 Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Andalas, Kampus UNAND Limau Manis Padang, Indonesia.

email : yulanda0485@gmail.com, muhafzan@sci.unand.ac.id, ahmadiqbalbaqi@sci.unand.ac.id

Diterima 1 Juli 2021 Direvisi 22 Juni 2020 Dipublikasikan 6 Juli 2020

Abstrak. Pada skripsi ini dibahas mengenai penerapan kontrol optimal untuk sistem persamaan diferensial biasa yang memodelkan infeksi virus Hepatitis B. Kontrol optimal yang diberikan adalah berupa obat terapi antiretroviral. Kontrol optimal digunakan dengan tujuan untuk mengurangi jumlah partikel virus dalam darah sedemikian sehingga jumlah sel target yang tidak terinfeksi maksimum. Selanjutnya, permasalahan kontrol optimal diselesaikan menggunakan prinsip maksimum pontryagin. Penyelesaian numerik dilakukan menggunakan metode Runge Kutta orde 4 untuk menunjukkan pengaruh dari pemberian obat antiretroviral dalam menghambat replikasi virus dan infeksi baru.

Kata Kunci: Kontrol Optimal, Model Dasar Infeksi Virus , Infeksi virus Hepatitis B, Metode Runge Kutta

1. Pendahuluan

Hepatitis B adalah peradangan organ hati yang disebabkan oleh infeksi virus Hepatitis B. Infeksi virus Hepatitis B merupakan masalah kesehatan utama masyarakat di dunia termasuk di indonesia yang dapat menyebabkan sirosis (pengerasan hati) dan kanker hati. Dalam literatur [1] dinyatakan bahwa pada tahun 2020 diperkirakan lebih dari 2 milyar penduduk dunia telah terinfeksi virus Hepatitis B dan sekitar 240 juta orang diantaranya mengidap Hepatitis kronik. Selain itu kematian yang disebabkan oleh Hepatitis B diperkirakan 600.000 orang setiap tahunnya. Virus Hepatitis B menginfeksi hati secara akut maupun kronis dan dapat menyebabkan kematian. Penularan virus Hepatitis B dapat terjadi melalui kontak lansung dengan cairan tubuh penderita Hepatitis B. Cairan tubuh yang dapat menjadi sarana penularan Hepatitis B adalah darah, cairan vagina, dan air mani [1].

2 YULANDA MARDIANA PUTRI

Seseorang yang terinfeksi Hepatitis B akut biasanya tidak memerlukan pengobatan karena sebagian besar orang dewasa sembuh dari infeksi ini secara spontan [2]. Pengobatan hanya diperlukan untuk seseorang yang sistem kekebalannya terganggu. Disisi lain jika seseorang terinfeksi Hepatitis B kronis maka diperlukan pengobatan untuk mengurangi resiko sirosis dan kanker hati [10]. Menurut World Health Organization (WHO) sampai saat ini belum ada obat yang dapat menghilangkan infeksi virus Hepatitis B secara menyeluruh, namun kita dapat mengendalikan infeksi dan menekan penyebaran virus Hepatitis B dengan terapi antiretroviral. Terapi ini berupa pemberian obat antiretroviral seperti interferon alfa-2a, penginterferon alfa-2a, lamivudin, adefovir, Entecavir, Telbivudin dan tenofovir yang dapat menghambat replikasi virus dan mencegah kerusakan hati seperti sirosis dan kanker hati [13].

Dalam studi ilmu pengetahuan bidang matematika, para ahli matematika ikut berperan dalam pencegahan penyebaran penyakit Hepatitis B, salah satu perannya yaitu dalam mengkonstruksikan dinamika penyebaran infeksi virus Hepatitis B dalam bentuk model matematika. Model penyebaran infeksi virus Hepatitis B dapat diamati dari segi internal (di dalam tubuh) dan eksternal (di luar tubuh manusia atau lingkungan sekitar). Pada penelitian ini akan dibahas mengenai model penyebaran infeksi virus Hepatitis B dalam tubuh dengan pemberian kontrol berupa obat terapi antiretroviral, dimana akan dilihat efisiensi obat terapi tersebut dalam menghambat infeksi baru dan menghambat replikasi virus. Model pada penelitian ini merujuk pada artikel yang ditulis oleh Nowak, dkk [7] dan K.Hattaf, dkk [3]. Model tersebut terbagi menjadi tiga kelompok yaitu jumlah sel target yang tidak terinfeksi virus Hepatitis B, jumlah sel target yang terinfeksi virus Hepatitis B dan jumlah virus Hepatitis B yang ada dalam tubuh seseorang. Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji pengaruh pemberian kontrol berupa obat antiretroviral agar jumlah partikel virus dalam darah (viral load) menurun sedemikian sehingga jumlah sel target yang tidak terinfeksi virus Hepatitis B maksimum. untuk pemahaman lebih lanjut diberikan simulasi numerik dengan menggunakan software Matlab R2014a.

2. Landasan Teori

2.1. Model Matematika Infeksi Virus Hepatitis B

Nowak, dkk dalam [7] memformulasikan suatu model matematika yang memperlihatkan hubungan antara jumlah sel target yang tidak terinfeksi oleh virus Hepatitis B (dinotasikan dengan T), jumlah sel target yang terinfeksi oleh virus Hepatitis B (dinotasikan dengan I), dan jumlah virus Hepatitis B bebas yang ada dalam tubuh seseorang (dinotasikan dengan V). Model persamaan diferensial biasa diberikan sebagai berikut :

\frac{dT}{dt} = λ − dT − βV T
\frac{dI}{dt} = βV T − δI  (2.1)
\frac{dV}{dt} = rI − cV.

Aplikasi Kontrol Optimal Pada Model Matematika Infeksi Virus Hepatitis B 3

Tabel 1. Deskripsi parameter model

Parameter  Nilai
T  Jumlah sel target yang tidak terinfeksi
I  Jumlah sel target yang terinfeksi
V  Jumlah virus bebas
d  Laju kematian sel target yang sehat secara alami
λ  Laju pertumbuhan sel target baru
β  Laju infeksi virus terhadap sel target baru
δ  Laju kematian sel target yang terinfeksi
c  Laju pembersihan virus bebas
r  Laju replikasi virus

2.2. Teori Kontrol Optimal

Kontrol optimal merupakan suatu metode optimasi matematika yang digunakan untuk menentukan variabel pengontrol atau variabel keputusan yang memenuhi suatu sistem persamaan diferensial dan mengoptimalkan suatu fungsi tujuan [4]. Secara umum, formulasi masalah kontrol optimal diberikan sebagai berikut. Diberikan suatu fungsi objektif

J(u) = S(x(t_{f}), t_{f}) + ∫_{t_{0}}^{t_{f}} F (x, u, t) dt  (2.2)

dan suatu sistem persamaan diferensial

s.t ẋ = f(x, u, t), x(t_{0}) = x_{0}, x(t_{f}) bebas  (2.3)

dengan x = x(t) ∈ ℝ, u = u(t) ∈ ℝ, x(t_{f}) ∈ ℝ, t ≥ 0. Dalam hal ini t_{0} merupakan waktu awal dan t_{f} merupakan waktu akhir, x adalah variabel keadaan, u adalah variabel kontrol, dan t adalah waktu. Masalah kontrol optimal dalam hal ini adalah mendapatkan pengontrol u yang memenuhi sistem (2.3) sedemikian sehingga fungsi objektif J bernilai maksimum atau minimum [5]. Untuk mendapatkan pengontrol u tersebut dicari syarat perlu dan syarat cukup agar u memaksimumkan atau meminimumkan J. syarat perlu agar u^{∗} memaksimumkan atau meminimumkan J [12].

\begin{matrix}\frac{∂H}{∂u} = 0, \\ ṗ = −\frac{∂H}{∂x} , \\ p(t_{f}) = \frac{∂S(x(t_{f}), t_{f})}{∂x(t_{f})}. \end{matrix}  (2.4)

syarat cukup agar u^{∗} memaksimumkan J adalah \frac{∂^{2}H}{∂u^{2}} < 0 dan meminimumkan J

adalah \frac{∂^{2}H}{∂u^{2}} > 0 [12].

Selanjutnya misalkan x = x(t) ∈ ℝ^{n} dan u = u(t) ∈ ℝ^{m}, maka masalah kontrol optimal dalam hal ini menjadi persoalan mendapatkan vektor kontrol u yang memenuhi

ẋ = f(x, u, t), x(t_{0}) = x_{0}, x(t_{f}) bebas,  (2.5)

sedemikian sehingga fungsi tujuan

J (u) = S(x(t_{f}), t_{f}) + ∫_{t_{0}}^{t_{f}} F (x, u, t) dt  (2.6)

bernilai maksimum atau minimum. Dalam hal ini syarat perlu untuk memaksimumkan J diberikan dalam literatur [12] sebagai berikut:

\begin{matrix}\frac{∂H}{∂u} = 0, \\ ṗ = −\frac{∂H}{∂x} , \\ p(t_{f}) = \frac{∂S(x(t_{f}), t_{f})}{∂x(t_{f})}. \end{matrix}  (2.7)

Persamaan (2.7) merupakan syarat perlu agar u^{∗} memaksimumkan atau meminimumkan J [12].

Dalam [12] dinyatakan bahwa syarat cukup agar u^{∗} memaksimumkan J adalah

[\frac{∂^{2}H}{∂u^{2}} ] < 0 dan meminimumkan J adalah [\frac{∂^{2}H}{∂u^{2}} ] > 0.

2.3. Metode Runge Kutta orde 4

Metode Runge Kutta orde 4 digunakan untuk menyelesaikan masalah nilai awal pada persamaan diferensial biasa orde satu [11]. Metode Runge Kutta yang paling sering digunakan adalah metode Runge Kutta orde 4. Ini dikarenakan metode Runge Kutta orde 4 memiliki tingkat ketelitian solusi yang lebih tinggi dibandingkan dengan metode Runge Kutta yang berorde dibawahnya [8]. Metode ini sering digunakan untuk menyelesaikan persamaan diferensial biasa baik linier maupun non linier dengan permasalahan nilai awal. Dalam penelitian tugas akhir ini metode Runge Kutta yang digunakan adalah metode Runge Kutta orde 4 untuk menyelesaikan suatu model matematika - infeksi virus Hepatitis B yang telah dimodelkan dalam bentuk persamaan diferensial. Diberikan persamaan diferensial sebagai berikut.

ẏ(t) = f(t, y(t)), y(t_{0}) = y_{0}  (2.8)

yang dalam hal ini y bisa berbentuk skalar dan juga bisa berbentuk vektor. t_{0} adalah waktu awal dan y_{0} adalah nilai y pada waktu t_{0}, h merupakan ukuran langkah dengan h > 0. Rumus iterasi dari metode runge kutta orde 4 adalah sebagai berikut.

y_{n+1} = y_{n} + \frac{1}{6}(k_{1} + 2k_{2} + 2k_{3} + k_{4})  (2.9)

untuk n=1,2,3,..., sedemikian sehingga

k_{1} = hf (t_{n}, y_{n}) ,
k_{2} = hf (t_{n} + \frac{h}{2}, y_{n} + \frac{h}{2}k_{1}) ,
k_{3} = hf (t_{n} + \frac{h}{2}, y_{n} + \frac{h}{2}k_{2}) ,
k_{4} = hf (t_{n} + h, y_{n} + hk_{3}) .

3. Model Matematika Infeksi Virus Hepatiris B dengan Kontrol

Model matematika infeksi virus Hepatitis B dengan pemberian kontrol, dimana kontrol yang diberikan adalah terapi antiretroviral. Terapi ini berupa pemberian obat antiretroviral yang digunakan untuk mengatasi infeksi virus Hepatitis B dengan cara menghambat hepatitis B pada tahap siklus hidupnya. Dengan mengansumsikan bahwa infeksi virus Hepatitis B terjadi secara internal di dalam tubuh, tidak ada virus lain yang menyerang tubuh selain virus Hepatitis B, dan diasumsikan juga sel target yang sudah terinfeksi virus Hepatitis B tidak bisa sehat secara alami serta diasumsikan laju pertumbuhan sel target dalam tubuh konstan. Model matematika infeksi virus Hepatitis B dengan kontrol sebagai berikut.

\frac{dT}{dt} = λ − dT − (1 − u_{1})βV T,
\frac{dI}{dt} = (1 − u_{1})βV T − δI,  (3.1)
\frac{dV}{dt} = (1 − u_{2})rI − cV,

dengan nilai awal T (0) = T_{0}, I(0) = I_{0} dan V (0) = V_{0}. Kontrol u_{1} adalah efisiensi terapi obat antiretroviral dalam menghambat infeksi baru dan kontrol u_{2} adalah efisiensi terapi obat antiretroviral dalam menghambat replikasi virus. Dengan u_{i} ∈ [0, 1], i = 0, 1. Jika u_{1}, u_{2} = 1 ini berarti penghambatan 100% efektif namun jika u_{1}, u_{2} = 0 tidak terjadi penghambatan.

Masalah kontrol optimal disini adalah masalah memaksimumkan fungsi tujuan yaitu memaksimumkan jumlah sel target yang tidak terinfeksi virus Hepatitis B. Didefinisikan fungsi tujuan sebagai berikut :

J(u_{1}, u_{2}) = ∫_{t_{0}}^{t_{f}} (T − [\frac{A_{1}}{2} u_{1}^{2} + \frac{A_{2}}{2} u_{2}^{2}]) dt,  (3.2)

dengan parameter A_{1} ≥ 0 merupakan bobot biaya kontrol u_{1} dan A_{2} ≥ 0 merupakan bobot biaya kontrol u_{2}. Sistem dinamik (3.1) bersama dengan fungsi tujuan (3.2) membentuk suatu masalah kontrol optimal. Masalah kontrol optimal disini adalah menentukan pengotrol u_{i} ∈ [0, 1], i = 1, 2 yang memenuhi sistem dinamik (3.1) sedemikian sehinga fungsi tujuan J bernilai maksimum, yaitu memaksimumkan jumlah sel target yang tidak terinfeksi oleh virus Hepatitis B. Untuk mendapatkan pengontrol u_{i}, i = 1, 2 tersebut gunakan syarat perlu dan syarat cukup yang sudah diperkenalkan pada subbab 2.2. Fungsi Hamilton untuk masalah ini adalah

H = T − [\frac{A_{1}}{2} u_{1}^{2} + \frac{A_{2}}{2} u_{2}^{2}] + p_{1}(λ − dT − (1 − u_{1})βV T)
+ p_{2}((1 − u_{1})βV T − δI) + p_{3}((1 − u_{2})rI − cV).

Penggunaan syarat (2.7) memberikan:

ṗ_{1} = −\frac{∂H}{∂T} = −1 + λ_{1}d + (p_{1} − p_{2})(1 − u_{1})βV  (3.3)

ṗ_{2} = −\frac{∂H}{∂I} = p_{2}δ − p_{3}(1 − u_{2})r  (3.4)

ṗ_{3} = −\frac{∂H}{∂V} = p_{3}c + (p_{1} − p_{2})(1 − u_{1})βT  (3.5)
p_{i}(t_{f}) = 0 , i = 1, 2, 3  (3.6)
\frac{∂H}{∂u_{1}} = −A_{1}u_{1} + p_{1}βV T − p_{2}βV T = 0, menghasilkan u_{1}^{∗} = \frac{(p_{1} − p_{2})βV T}{A_{1}} ,
\frac{∂H}{∂u_{2}} = −A_{2}u_{2} − p_{3}rI = 0, menghasilkan u_{2}^{∗} = −\frac{p_{3}rI}{A_{2}} .

Karena u_{i} ∈ [0, 1], i = 1, 2 maka diperoleh kontrol optimal sebagai berikut:

u_{1}^{∗} = \begin{cases}0  , jika  \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} ≤ 0 \\ \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} , jika 0 < \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} < 1 \\ 1  , jika  \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} ≥ 1 \end{cases}

dan

u_{2}^{∗} = \begin{cases}0  , jika  \frac{−p_{3}rI}{A_{2}} ≤ 0 \\ \frac{−p_{3}rI}{A_{2}}  , jika 0 < \frac{−p_{3}rI}{A_{2}} < 1 \\ 1  , jika  \frac{−p_{3}rI}{A_{2}} ≥ 1. \end{cases}

Dapat diperiksa bahwa syarat cukup

[\frac{∂^{2}H}{∂u^{2}} ] = [ \begin{matrix}−A_{1} & 0 \\ 0 & −A_{2} \end{matrix} ] < 0

4. Simulasi Numerik

Pada sub bab ini akan dianalisis mengenai hasil simulasi yang membandingkan dinamika masing masing populasi sebelum dan setelah pemberian kontrol optimal ke dalam sistem dengan model infeksi virus Hepatitis B yang ditunjukkan melalui grafik, dengan menginputkan nilai nilai parameter yang disajikan dalam Tabel 2. Dengan menggunakan software MATLAB2014a, akan ditunjukkan kondisi sistem model infeksi virus Hepatitis B sebelum dan setelah pemberian kontrol optimal dalam grafik, dengan nilai awal T (0) = 5.5556 × 10^{7}, I(0) = 1.1111 × 10^{7}, dan V (0) = 6.3096 × 10^{9}.

Tabel 2. Nilai Parameter Model (3.1)

Parameter  Nilai
c  0.67
h  1
d  3.7877 ×10^{−3}
δ  1.2344 ×10^{−2}
λ  2.525133 ×10^{5}
r  8.3289 ×10^{2}
β  1.9810 ×10^{−13}

Gambar 1 menunjukkan bahwa setelah pemberian kontrol berupa obat antiretroviral, jumlah sel target yang tidak terinfeksi virus Hepatitis B meningkat. Pada Gambar 2, jumlah sel target yang terinfeksi pada waktu akhir tf = 60 (hari) adalah 5.2978 × 10^{6} dalam kasus dengan kontrol dan 1.1378 × 10^{7} tanpa kontrol, maka efisiensi terapi obat dalam menghambat infeksi baru adalah 68,23%. Gambar 3 menunjukkan bahwa setelah diberi kontrol, virus Hepatitis B menurun ke nol. Jumlah virus bebas dengan kontrol pada waktu akhir adalah 0 dan tanpa kontrol berjumlah 1.407×10^{10} dan jumlah total dalam menghambat replikasi virus pada akhir program kontrol adalah 1.407×10^{10} , maka efisiensi terapi obat dalam menghambat replikasi virus bebas 100%.Gambar 6 dan 7 yang diberikan dibawah ini menunjukkan kontrol optimal u_{1} dan u_{2} dalam menghambat infeksi baru dan menghambat repliksi virus

Gambar 3.2.1: Grafik jumlah sel yang tidak terinfeksi, terinfeksi, virus bebas dan

grafik kontrol optimal

5. Kesimpulan

Berdasarkan hasil pembahasan yang telah dijelaskan pada bab sebelumnya, dapat disimpulkan bahwa:

(1) Model matematika infeksi virus Hepatitis B dengan melibatkan dua variabel kontrol.

\frac{dT}{dt} = λ − dT − (1 − u_{1})βV T,  (5.1)
\frac{dI}{dt} = (1 − u_{1})βV T − δI,  (5.2)
\frac{dV}{dt} = (1 − u_{2})rI − cV,  (5.3)

(2) Kontrol optimal yang diperoleh dalam upaya memaksimumkan jumlah sel target yang tidak terinfeksi adalah

u_{1}^{∗} = \begin{cases}0  , jika  \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} ≤ 0 \\ \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} , jika 0 < \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} < 1 \\ 1  , jika  \frac{(p_{1}−p_{2})βV T}{A_{1}} ≥ 1, \end{cases}

dengan u_{1} adalah efisiensi terapi obat antiretroviral dalam menghambat infeksi baru.

u_{2}^{∗} = \begin{cases}0  , jika  \frac{−p_{3}rI}{A_{2}} ≤ 0 \\ \frac{−p_{3}rI}{A_{2}}  , jika 0 < \frac{−p_{3}rI}{A_{2}} < 1 \\ 1  , jika  \frac{−p_{3}rI}{A_{2}} ≥ 1, \end{cases}

dengan u_{2} adalah efisiensi terapi obat antiretroviral dalam menghambat replikasi virus.

(3) Setelah dilakukan simulasi numerik pada model infeksi virus Hepatitis B dengan menggunakan aplikasi Matlab R2014a dapat disimpulkan bahwa pemberian obat antiretroviral dapat meningkatkan jumlah sel target yang tidak terinfeksi virus Hepatitis B, mengurangi jumlah sel target yang terinfeksi virus Hepatitis B dan menekan penyebaran virus Hepatitis B dalam tubuh.

6. Ucapan Terima kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Bapak Admi Nazra, Ibu Hazmira Yozza, dan Bapak Budi Rudianto yang telah memberikan masukan dan saran sehingga artikel ini dapat diselesaikan dengan baik.

Daftar Pustaka

[1] Departeman Kesehatan RI, Buku Saku Hepatitis, Jakarta, 2020.

[2] F. Hollinger, D. Lau. (2006). Hepatitis B: the pathway to recovery through treatment. Gastroenterol. Clin. North Am. Volume 35, Number 4, 895931.

[3] K. Hattaf, M. Rachik, S. Saadi and N. Yousfi. (2009). Optimal Control of Treatment in a Basic Virus Infection Model. Applied Mathematical Science. Volume 3, Number 20, 949 - 958.

[4] Lenhart, S., and J. T. Workman. (2007). Optimal Control Applied to Biological Models. Chapman and Hall, CRC Press. New Work.

[5] Lewis F. L, Syrmos V. L. (1995). Optimal Control, Willy Interscience, Canada.

[6] L. Min, Y. Su, and Y. Kuang. (2008). Mathematical analysis of a basic model of virus infection with application to HBV infection. Rocky Mountain J. of mathematics. Volume 38, Number 5, 1573-1585.

[7] M. Nowak, S. Bonhoeffer, A. Hill, R. Boehme, H. Thomas, H. McDade. (1996). Viral dynamics in hepatitis B infection. Proc Natl Acad Sci USA. Vol 93: 43984402.

[8] M. Rinaldi. (2006). Metode Numerik. Bandung: Informatika.

[9] Okamoto T, Suzuki T, Kusakabe S, Tokunaga M, Hirano J, Miyata Y, Matsuura Y. (2017). Regulation of Apoptosis during Flavivirus Infection. Viruses. Volume 9, Number 9, 243.

[10] Pusat data dan informasi kementrian kesehatan RI. Situasi dan Analisis Hepatitis. Jakarta. 2020.

[11] Sasongko, S. (2010). Metode numerik dengan scilab. Yogyakarta: Andi Yogyakarta.

[12] S. Naidu. (2002). Optimal Control System. USA: CRRC Pres.

[13] World Health Organization, Hepatitis B Report. 2020.